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Die medikamentöse Diabetestherapie besteht für den Typ I-Diabetes in der unumgänglichen Insulinsubstitution.
Für die Behandlung des Typ II-Diabetes werden die Präparatreihen der Biguanide (Glucophage®), Alpha-Amylasehemmer und der Sulfonylharnstoffe besprochen.
Der Typ I-Diabetes ist primär insulinabhängig. Die lnsulinbehandlung muß unmittelbar nach der Diagnosestellung beginnen. Eine Behandlung mit oralen Antidiabetika wäre unsinnig und schädlich. Hinweise dafür, daß eine frühzeitige konsequente Stoffwechselnormalisierung unter Insulin Dauer und Ausmaß einer Diabetesremissionsphase ("honeymoon-Phase") günstig beeinflussen, sind Grund genug, bei Typ I-Diabetes mit dem Beginn der Insulinbehandlung nicht zu zögern.
Anders ist die Situation beim adipösen Typ ll-Diabetes. Dieser leidet an einer primären Störung der Insulinwirkung, nicht an einem Insulinmangel. Er bildet eher zu viel und am falschen Ort (Lipogenese) wirksames Insulin. Es wäre ein Fehler, ihn vom Tag der Diabeteserkennung an mit Medikamenten zu behandeln, wenn noch nicht die Möglichkeit einer kausalen Therapie durch Gewichtsreduktion ausgeschöpft ist.
Obwohl Erfahrungen mit den blutzuckersenkenden Antidiabetika der Sulfonylharnstoffreihe seit 1954/56 vorliegen, ist das letzte Wort über deren Wert für die Langzeittherapie des Typ II-Diabetes nicht gesprochen. Es gibt Gründe, mit der Verordnung von oralen Antidiabetika zurückhaltend zu sein. Wegen ihrer Wichtigkeit für die Diabetestherapie in Klinik und Praxis steht in der Reihenfolge der Therapieverfahren die Besprechung der Insulinbehandlung an erster Stelle.
Die erste Behandlung mit Insulin erfolgte im Januar 1922. Zunächst standen nur kurz wirkende "Normal-(Alt-)Insuline" zur Verfügung. Es ergaben sich Probleme der Insulingewinnung und -standardisierung. Ab 1930 wurde die Insulintherapie durch Einführung von Verzögerungsinsulinen grundlegend verändert. Ein scheinbarer Vorzug der Verzögerungsinsulintherapie schien die Umstellbarkeit auf 1-2 Tagesinsulindosen statt zuvor 3-4maliger Injektionen. Die Erfahrungen der letzten Jahrzehnte haben ergeben, daß die daraus entwickelte konventionelle lnsulintherapie mit 1-2maliger Injektion von Verzögerungsinsulinpräparaten eher unphysiologisch ist und nicht den Anforderungen der Abstimmung von Nahrungsaufnahme, Insulinbehandlung und körperlicher Bewegung entsprechen kann. Die Insulintherapie mit Verzögerungsinsulinen ohne Zugabe von Normal-(Alt-)Insulin führt eher zu einem unerwünschten chronischen exogenen Hyperinsulinismus, der eine exakte Adaptation der Insulindosierung seitens des Patienten schwer möglich macht. Die Weiterentwicklung moderner Insulinpräparate und Insulinapplikationsformen (intensivierte konventionelle Insulintherapie, Insulin-Dosiergeräte) hat wesentliche Fortschritte in Richtung auf eine physiologischere Insulintherapie ermöglicht.
Jedoch auch mit Humaninsulinen und den verbesserten Applikationssystemen kann noch keine vollständige Normalisierung des Blutzuckerprofils bei Diabetikern erreicht werden. Gründe dafür sind die subkutane Verabreichung von Insulin und die Modifikationen von Insulin, durch die bestimmte pharmakokinetische Effekte erzielt werden.
Beim Gesunden führt die Insulinfreisetzung in Reaktion auf Nahrungszufuhr zu einer wirksamen Kontrolle der postprandialen Schwankungen des Blutzuckerspiegels. Beim Diabetiker kann Normal-(Alt-)lnsulin, auch bei Gabe im vorgeschriebenen Abstand vor der Mahlzeit, die normale Pankreasreaktion nicht völlig nachahmen, da Normal-(Alt-)Insulin nur langsam aus dem subkutanen Verabreichungsort resorbiert wird. Ein Grund für diese langsame Resorption ist die Selbstassoziationstendenz von Insulin in Dimere, Tetramere und Hexamere, die vor der Resorption dissoziieren müssen. Dadurch werden die Schwankungen des postprandialen Blutzuckerspiegels bei Diabetikern verstärkt. Ein Insulin ohne Tendenz zur Selbstassoziation würde schneller resorbiert werden, früher sein Aktivitätsmaximum erreichen und damit die postprandiale Hyperglykämie vermindern. Außerdem würde die schnelle und vollständige Resorption eines solchen Insulins die unter Normal-(Alt-)Insulin beobachtete postprandiale Hypoglykämie vermeiden. Die mit DNA-Technologie erzeugten "Designer"-Insuline oder Insulinanaloga könnten die Lösung dieser Probleme bringen.
Metformin stellt in Deutschland den einzigen Vertreter der Biguanide dar, der anhaltend bewährte Verwendung fand und sich bei Beachtung der Kontraindikationen als risikoarm erwies. Langzeituntersuchungen konnten nachweisen, daß das Glibenclamid-assoziierte Hypoglykämie-Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko höher lag als das Metformin-assoziierte Laktatazidoserisiko.
Bei gleicher Wirkung auf den Blutzurkerspiegel wie die Sulfonylharnstoffe wirkt Metformin langfristig günstig auf das Gewichtsverhalten von Patienten mit Typ II-Diabetes, während Sulfonylharnstoffe eine Gewichtszunahme begünstigen. Aufgrund der Erkennung von Insulinresistenz und Hyperinsulinämie (Metabolisches Syndrom) als zentralem Phänomen der Pathophysiologie des Typ Ilb-Diabetes kam es seit 1985 zu vermehrter Verwendung von Metformin auch in Form der Monotherapie, die in Großbritannien, Schweden und Frankreich im Vergleich annähernd so häufig wie die Glibenclamidtherapie in Deutschland eingesetzt wird.
Die Rolle der Biguanide als Antidiabetika wurde durch das Bekanntwerden von Fällen mit tödlicher Laktatazidose eingeschränkt. Diese Zwischenfälle kamen vor allem durch Anwendung von Phenformin und Buformin bei nicht korrekter Indikationsstellung zustande. Unter Metformin traten nur ganz vereinzelt Laktatazidosen auf, wenn eine gleichzeitige Niereninsuffizienz vorlag. 1977 wurde Phenformin in den USA aus dem Handel gezogen, 1978 Phenformin und Buformin in Deutschland, so daß nur noch Metformin zugelassen ist. In der Schweiz sind nach dem Verbot von Phenformin, Metformin und Buformin weiterhin im Handel.K
Bei korrekt indizierter Anwendung von Metformin und bei Beachtung der Kontraindikationen besteht keine Laktatazidosegefährdung.Für Phenformin und Buformin, die im Darm, in der Leber und in der Muskulatur angereichert werden, wird als wesentlicher Wirkungsmechanismus angesehen, daß die Translokation von Pyruvat aus dem Zytosol in die Mitochondrien gehemmt und damit die Pyruvat-Verfügbarkeit für die Glukoneogenese wie auch für den Citratzyklus herabgesetzt wird. Eine spezifische Affinität der Biguanide Phenformin und Buformin zur Mitochondrienmembran verändert ihre Ladungseigenschaft, wodurch eine Störung im Elektronentransport induziert wird, die eine Verlangsamung der Zellatmung bedingt. Dadurch erklären sich Hemmung der hepatischen Glukoneogenese, Verlangsamung der Glukoseresorption aus dem Darm und Hemmung der Fettsäureoxidation in der Muskulatur.
Für Metformin werden eine Hemmung der intestinalen Glukoseabsorption sowie der hepatischen Glukoseproduktion beschrieben, diese sind aber nicht ausreichend, um die hypoglykämische Wirkung zu erklären. Die Hauptwirkung von Metformin liegt in der Steigerung des Glukoseverbrauchs im Muskel.
Metformin steigert die Glukoseaufnahme in Skelettmuskel und Adipozyten von diabetischen Patienten. Dieser Effekt ist besonders ausgeprägt im Stadium der Hyperglykämie.
So wurde eine Erhöhung des Turnovers der Glukosetransporter-Moleküle unter einer Behandlung mit Metformin in Adipozyten, Fibroblasten und Myoblasten beobachtet.
Eine Erhöhung des insulinabhängigen Glukoseeinstroms in Skelettmuskelbiopsien insulinresistenter Patienten und Probanden nach Zugabe therapeutischer Dosen von Metformin legt nahe, Metformin zur Hemmung der Insulinresistenz bei Typ Il-Diabetes und "Metabolischem Syndrom" einzusetzen.
Metformin ist somit als antihyperglykämische und nicht als hypoglykämische Substanz einzuordnen.
Phenformin und Buformin reichern sich Aufgrund ihrer Lipophilie weitaus stärker als Metformin in Leber, Darm und Muskelgewebe an, binden stärker an Membranen und verbleiben länger am Wirkort.
Da Metformin weitaus weniger lipophil ist, wird es weniger stark am Membranen gebunden. Es wird wegen der Stabilität seines Moleküls in unveränderter Form renal ausgeschieden, seine Plasmahalbwertzeit beträgt 1,5 bis 3 Stunden (Phenformin 7 bis 15 Stunden).
Unter Metformin erfolgt nur eine geringe Veränderung der Laktatelimination, während Phenformin und Buformin zu einer Verdoppelung der Laktateliminationszeit führen. Aus diesem Grunde ist Metformin wesentlich besser verträglich und dosierbar.
Für die klinische Verwendung spielt in den deutschsprachigen Ländern nur noch Metformin (Glurophage S / mite) eine Rolle.
Dosierung: Die perorale Dosierung für Metformin beträgt 0,85-2,55 g/Tag (1-3 Tabl. Glucophage S ® / die), aus Verträglichkeitsgründen verteilt auf mehrere Tagesdosen jeweils mit den Mahlzeiten zu verabreichen. Mit Rücksicht auf mögliche gastrointestinale Nebenwirkungen sollte die Einstellung durch langsame Dosissteigerung erfolgen, damit eine Adaptation eintritt.
Die Verzögerung der Kohlenhydratverdauung durch Inhibitoren von Verdauungsenzymen im Darmtrakt repräsentiert eine neue Möglichkeit der antidiabetischen Behandlung. Alpha-Amylaseinhibitoren und Inhibitoren anderer Alpha-Glukosidasen wurden zu diesem Zweck untersucht. Die meisten Erfahrungen liegen mit Acarbose vor, einem Alpha-Glukosidaseinhibitor.
Ein diätkonformes Therapieprinzip resultiert nus der Entdekkung und Entwicklung von Inhibitoren intestinaler Enzyme. Unter diesen konnten mit dem Alpha-Glukosidaseinhibitor Acarbose günstige Ergebnisse erzielt und langiährige klinische Erfahrungen gesammelt werden. Es handelt sich bei diesem Pseudo-Tetrasaccharid um einen Enzyminhibitor mit hoher Affinität zu Glukosidhydrolasen am Bürstensaum des Dünndarms und der Pankreasamylase. Er entfaltet seine Wirkung durch eine kompetitive Enzymhemmung, die zu einer verlangsamten Freisetzung von Glukose aus Kohlenhydraten führt. Als Folge dieser Wirkung stellt sich eine dosisabhängige Verminderung oder Verhinderung des Blutzucker- und Seruminsulinanstiegs nach der Nahrungsaufnahme ein.
Im Gegensatz zu lnsulin oder betazytotropen Sulfonylharnstoffen bewirkt Acarbose keine Steigerung der endogenen Triglyzeridsynthese, sondern führt bei Tieren und Menschen über eine Verminderung der VLD-Lipoproteinsynthese zur Herabsetzung einer HypertrigIyzeridämie.
Sowohl als Monotherapeutikum bei mäßiggradigem Typ II-Diabetes als auch in Kombination mit oralen Antidiabetika und Insulin vermindert Acarbose die postprandialen Blutglukose- sowie Insulinspiegel und reduziert eine diabetisch erhöhte Glykierungsrate des Hämoglobins (Hb A1). Obwohl Acarbose im Gegensatz zu Insulin und Sulfonylharnstoffen keine blutglukosesenkende, sondern eine antihyperglykämische Wirkung besitzt, wurden erhöhte Nüchternglukosekonzentrationen nach mehrwöchiger Anwendung signifikant herabgesetzt, wahrscheinlich aufgrund der langsam einsetzenden Verminderung einer peripheren Insulinresistenz in Muskulatur, Leber und Fettgewebe.
Die blutzuckersenkenden, bevorzugt über den Weg einer lnsulinmehrausschüttung wirkenden oralen Antidiabetika umfassen die Klasse der Sulfonylharnstoffderivate.
Die älteren Präparate aus der frühen Ära. der Sulfonylharnstofftherapie (teils mit bakteriostatischer Sulfonamidwirkung) sind durch potente, in mg-Dosierung wirksame orale Antidiabetika ergänzt worden. Die oralen Antidiabetika der Sulfonylharnstoffreihe sind die am meisten verbreiteten Medikamente zur Behandlung des Typ II-Diabetes.
Sulfonylharnstoffderivate wirken betazytotrop. Sie setzen die Schwelle für den Sekretionsreiz der glukoseabhängigen Insulinausschüttung herab und steigern die glukosestimulierte Insulinsekretion, woduch das in der B-Zelle gespeicherte lnsulin freigesetzt wird. Bei Typ II-Diabetikern wird durch Sulfonylharnstoffderivate die verzögerte erste Phase der glukoseinduzierten Insulinsekretion teilweise normalisiert (BeeinflusslIng der Insulinsekretionsstarre). Bei chronischer Sulfonylharnstoffgabe ist die Stimulation der Insulinsekretion nicht mehr leicht nachweisbar.
Es kommt jedoch zu geringen, physiologisch wirksamen Erhühungen der Serum-Insulinkonzentrationen. Der diskrete Insulinanstieg bewirkt eine Senkung des Nüchternblutzuckers durch Verminderung der hepatischen Glukoseproduktion.
Die graduelle sulfonylharnstoffbedingte Blutzuckersenkung wird konditioniert duch die individuelle Insulinempfindlichkeit des Typ II-Diabetes sowie das Ausmaß der noch vorhandenen Eigeninsulinreserven, ferner von der Resorptionsgeschwindigkeit und der Metabolisierungsrate der einzelnen Präparate.
Sulfonylharnstoffe führen ferner zu einer Hemmung der Glukoneogenese in der Leber sowie der Lipolyse im Fettgewebe.
Als extrapankreatische Wirkung wurde unter Sulfonylharnstoffen eine Zunahme der Insulinaffinität und Anzahl der lnsulinrezeptoren gefunden. Dieser Effekt konnte auch in vitro bei Inkubation menschlicher Fibroblasen mit Sulfonylharnstoffen bewiesen werden.
Bei Typ II-Diabetikern wurden die Insulinrezeptorenzahl und der Postrezeptordefekt der Insulinwirkung partiell normalisiert.
Die Sulfonylharnstoffe haben eine günstige Auswirkung auf die periphere Glukoseverfügbarkeit. Beim Typ II-Diabetiker wird der Blutzucker gesenkt, ebenso die basalen Konzentrationen der freien Fettsäuren; die basale, die gesamte und die suprabasale Glukoseoxidation wird verstärkt, die Lipidoxidation gesenkt. Sulfonylharnstoffe stellen den endogenen Insulineffekt im Splanchnikusbereich wieder her.
Zusammengefaßt haben Sulfonylharnstoffe folgende Wirkungen:
Die einzelnen Verbindungen unterscheiden sich durch ihre Wirksamkeit, ihre Pharmakokinetik und ihre Nebenwirkungen, nicht jedoch durch den Wirkungsmechanismus.
Die Präparate des Gramm-Dosierungsbereichs haben relativ hydrophile Seitenketten. Die Präparate des mg-Dosierungsbereichs weisen lipophile Seitenketten auf. Durch Zunahme der Lipophilie wird die Wirkung verstärkt und die Halbwertszeit im Gewebe prolongiert.
Deshalb werden die Präparate der "ersten Generation" im Grammbereich, die der "zweiten Generation" im Milligrammbereich dosiert. Die unterschiedlichen Seitenketten haben eine Bedeutung für die Entstehung medikamentöser Interaktionen.
© 1996 by Stefan Gran