Bestelle deine Bücher hier und unterstütze damit diabeticus !

Die Inselzelltransplantation als biologischer Organersatz bei Diabetes mellitus Typ-1

Ergebnisse einer großen U.S. amerikanischen, prospektiven Multicenterstudie (DCCT) haben belegt, dass durch intensivierte Insulintherapie, Schulung und Selbstkontrolle mit nachfolgend verbesserter Stoffwechseleinstellung das Auftreten und die Progression von Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie signifikant reduziert werden. Allerdings gilt dies nicht mehr für fortgeschrittene Organläsionen, es wurde im Mittel auch nur eine Senkung, aber keine Normalisierung des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c) erreicht. Die Zahl schwerer Hypoglykämien erhöht sich jedoch signifikant unter der intensivierten Insulintherapie. Das therapeutische Fenster zwischen ausreichend guter HbA1c-Einstellung und gesteigertem Hypoglykämierisiko ist sehr eng. Das „Dilemma“ der normnahen Stoffwechseleinstellung durch intensivierte Insulintherapie besteht somit einerseits aus der Ineffizienz der Insulintherapie und andererseits den möglichen Schäden (schwere Hypoglykämie).

Im Zeitalter der intensivierten Insulintherapie beträgt die Prävalenz der diabetischen Nephropathie (Mikroalbuminurie) nach 25 Jahren Dauer eines Diabetes mellitus Typ-1 beträgt etwa 48%. Bei Progression der Nephropathie zur Makroalbuminurie ist die mittlere Lebenserwartung des Diabetikers, in erster Linie bedingt durch kardiovaskuläre Mortalität, auf zehn Jahre begrenzt. Nach den aktuellen Erhebungen der Arbeitsgruppe „Qualitätssicherung in der Nierenersatztherapie“ (QUASI-Niere) ist im Zeitalter der intensivierten Insulintherapie der Diabetes mellitus die Hauptursache für eine terminale Niereninsuffizienz geworden. Im Jahr 2000 haben 35% der Dialysepatienten einen Diabetes mellitus, die Prävalenz beträgt etwa 29.000 Patienten, wovon etwa 2/3 Typ-2- und 1/3 Typ-1-Diabetiker sind. Die mittlere Lebenserwartung eines dialysepflichtigen Diabetikers liegt unter 4 Jahren. Nach neuen Hochrechungen ist die zu erwartende Anzahl an neu dialysepflichtigen Diabetikern (Typ-1 und Typ-2) auf etwa 8.000 Patienten pro Jahr angestiegen.

Der biologische Ersatz des erkrankten Inselzellapparates durch Pankreasorgan- oder Inselzelltransplantation ist demgegenüber gegenwärtig das einzige Therapieverfahren mit dem sich von Insulininjektionen unabhängig eine Normoglykämie und signifikante Verbesserung oder Normalisierung des glykosylierten Hämoglobins ohne Gefahr einer Hypoglykämie erreicht werden kann. Im Gegensatz zur vaskularisierten Pankreastransplantation entfällt bei der Inselzellübertragung ein abdominal-chirurgischer Eingriff in Vollnarkose und die Notwendigkeit der Drainage des exokrinen Pankreassekretes. Ein Nachteil der Transplantationverfahren liegt in der begrenzten Verfügbarkeit humaner Spenderpankreata und der zur Zeit noch lebenslang notwendigen immunsuppressiven Behandlung des Empfängers mit den potentiellen Risiken Medikamententoxizität, erhöhte Infektanfälligkeit, erhöhte Inzidenz von bestimmten Malignomen im Langzeitverlauf und schliesslich den nicht zu vernachlässigenden Therapiekosten.
Daher stellt sich aktuell die Indikation zur Pankreasorgan- oder Inselzelltransplantation gegenwärtig nur bei Typ-1 Diabetikern mit chronischer Niereninsuffizienz und Dialysebehandlung, die auf ein Nierentransplantat warten oder bereits nierentransplantiert sind und aus diesem Grunde ohnehin immunsuppressiv behandelt werden müssen. Eine weitere Patientengruppe, die durch Wiederherstellung einer normalen Stoffwechelllage durch Transplantation des untergegangenen Inselapparates trotz der notwendigen Immunsuppression hinsichtlich Morbidität und Mortalität erheblich profitieren könnte, umfasst Patienten mit nachgewiesener ausgeprägter Hypoglykämiewahrnehmungs- und –gegenregulationsstörung und Patienten mit schwerer autonomer (kardialer) Neuropathie, möglicherweise auch Patienten mit nachgewiesener schwerer subkutaner Insulinresistenz.

Die Isolierung der Inselzellen erfolgt durch eine mechanische und enzymatische Auftrennung der Bauchspeicheldrüse, gefolgt von einer Aufreinigung der Langerhans’schen Inseln mittels Arbeitsgruppe zunächst an Pankreata von höherstehenden Säugetieren (Rind, Schwein) entwickelt und seitdem kontinuierlich optimiert. Nach Bestimmung der Inselmenge und Qualitätskontrolle der Präparation mittels Glukose-stimulierter Insulinsekretion, Membranintegrität, sowie Ausschluss einer bakteriellen Kontamination oder eines erhöhten Endotoxingehaltes erfolgt die Inselzellübertragung bei vollem Bewusstsein des Patienten unter Lokalanästhesie. In Abhängigkeit des verwendeten Immunsuppressionsprotokolls und des jeweilig vorgesehenen Patientenmonitoring ist die Inseltransplantation prinzipiell auch als ambulanter Eingriff durchführbar.

Nach den Daten der International Islet Transplant Registry (ITR, Giessen) sind bis zwischen dem 01.01.1990 und dem 31.12.2000 weltweit 355 Inseltransplantationen bei Patienten mit Typ-1 Diabetes mellitus durchgeführt worden, davon 158 Fälle in den U.S.A. und 192 Fälle in Europa. Etwa 60% der Patienten erhielten ein simultanes Nieren-Insel-Transplantat vom gleichen Spender („simultaneous islet-kidney“, SIK), etwa 30% der Patienten eine Inselübertragung nach vorheriger Nierentransplantation („islet after kidney“, IAK) und ein kleiner Teil ein alleiniges Inseltransplantat („islet transplant alone, ITA). Das Ein-Jahresüberleben der Inseltransplantate, gemessen an nachweisbarem Serum-C-Peptid, liegt weltweit zum Jahresende 2000 bei 47% (SIK) bzw. 39% (PAK). Eine wesentliche Verbesserung der Inseltransplantatfunktion ist durch höhere Inselisolationseffizienz und optimierter Immunsuppression und Stoffwechseleinstellung in der ersten Transplantationsphase erreichbar. Die Rate an Insulinunabhängigkeit ist allerdings deutlich niedriger und liegt nach den ITR-Analysen kumulativ bei 11%. An der Medizinischen Klinik und Poliklinik III der Giessener Uniklinik wurden bislang insgesamt 83 Patienten (die bislang weltweit größter Serie) Inselzell-transplantiert. Die Transplantatüberlebensrate nach einem Jahr beträgt für die simultan Insel-Nieren-transplantierten Empfänger aktuell 79%, die Insulinunabhängigkeitsrate 17%, bei der Insel-nach-Nieren-Transplantation entsprechend 45% bzw. 23%. Die Gründe für die im Vergleich zur vaskularisierten Pankreastransplantation noch niedrigere Inselfunktionsrate liegen in erster Linie in der limitierten Inselausbeute aus einem Spenderpankreas, der kontrainsulinären Wirkung von Calcineurininhibitoren und Kortikosteroiden als Bestandteile der bislang üblicherweise verwendeten Immunsuppression, und den fehlenden Möglichkeiten eines Monitoring eventueller Abstossungsreaktionen. In Konsequenz wurde kürzlich durch die Arbeitsgruppe des Inseltransplantationszentrums Edmonton (Kanada) unter Verwendung eines neuartigen Immunsuppressionsprotokolls und einer höheren Inselmenge eine Insulinunabhängigkeitsrate von 80% (35 von 43 Patienten) nach alleiniger Inseltransplantation erreicht. Die Reproduzierbarkeit dieser Ergebnisse wird momentan unter Mitwirkung des Giessener Inseltransplantationszentrums im Rahmen einer internationalen Multicenterstudie des Immune Tolerance Networks (ITN) der National Institutes of Health (NIH) und der Juvenile Diabetes Research Foundation International (JDRF) überprüft; nach einer Zwischenanalyse besteht bislang eine Insulinunabhängigkeit bei 68% der transplantierten Patienten mit Typ-1 Diabetes mellitus. Erstmalig sind innerhalb einer kurzen Nachbeobachtungsphase durch die Inselzellübertragung bei einer selektierten Empfängergruppe somit ähnlich gute Funktionsergebnisse wie bei der vaskularisierten Pankreastransplantation belegt.

Ein günstiger Einfluss eines Inseltransplantates hinsichtlich diabetischer Sekundärkomplikationen ist aufgrund der verbesserten Stoffwechsellage auch bei partieller Inselfunktion (entsprechend einer basalen Insulinsekretion mit zusätzlichen Injektionsbedarf) zu erwarten. Ein positiver Effekt für Glukose-, Lipid- und Proteinmetabolismus ist in ersten Veröffentlichungen belegt. Darüber hinaus wird übereinstimmend bei erhaltener Inselfunktion eine signifikant geringere Häufigkeit schwerer Hypoglykämiereaktionen berichtet, die auf möglicherweise auf einer reduzierten exogenen Insulindosis und einer wiederhergestellten Hypoglykämiewahrnehmungs- und –gegenregulationsfähigkeit des adrenergen Systems beruht. Der statistische Nachweis für eine Inselzellransplantations-bedingte reduzierte Morbidität und Mortalität ist bislang aufgrund relativ kleiner Fallzahlen und kurzer Nachbeobachtungszeit noch ausstehend.

Weitere Verbesserung in der klinischen Inseltransplantation sind durch eine Reihe von Forschungsansätzen voraussagbar. Diese umfassen eine Präoxygenierung des Spenderpankreas über Fluorochrome, Optimierung der Isolationstechnik unter Einsatz von rekombinanten Enzymgemischen, eine in-vitro Vorbehandlung zur Resistenzerhöhung gegenüber oxidativem Stress und zur Verringerung der Immunogenität, einer Verminderung der innaten Entzündungsreaktion des Empfängers nach intraportaler Inselzelltransplantation und die Entwicklung von selektiverer Immunsuppression bis hin zur Entwicklung von Toleranz-induzierenden Protokollen. Parallel zu diesen Ansätzen sind bereits eine Reihe von erfolgversprechenden Ansätzen zur Gewinnung von alternativen Beta-Zell-Quellen einschliesslich Gewinnung von Inselzellen aus transgenen Schweinen mit „humanisiertem“ Komplementsystem, Entwicklung von Beta-Zellen durch „genetic engineering" sowie durch Regeneration, Replikation und Transdifferenzierung aus embryonalen oder adulten Stammzellen in experimentellen Modellen realisiert worden.

1. Liu XM, Federlin KF, Bretzel RG, Hering BJ, Brendel MD: Persistent reversal of diabetes by transplantation of fetal pig proislets into nude mice. Diabetes 40(7), 858, 1991
2. Zumsteg U, Reimers J, Pociot F, Morch L, Helqvist S, Brendel MD, Alejandro R, Mandrup-Poulsen T, Dinarello CA, Nerup J: Differential interleukin-1 receptor antagonism on pancreatic beta and alpha cell. Studies in rodent and human islets and in normal rats. Diabetologia 36(8), 759-66, 1993
3. Brendel MD, Kong SS, Alejandro R, Mintz DH: Improved functional survival of human islets of Langerhans in three-dimensional matrix culture. Cell Transplantation 3(5), 427-35, 1994
4. Liu X, Hering BJ, Brendel MD, Bretzel RG: The effect of streptozotocin on the function of fetal porcine and rat pancreatic (pro-)islets. Experimental and Clincal Endocrinology 203(5), 374-9, 1994
5. Brendel MD, Kong SS, Schachner RD, Qian T, Selvaggi G, Alejandro R, Mintz DH, Ricordi C, Federlin K, Bretzel RG: The influence of donor specific vertebral body derived bone marrow cell infusion on canine islet allograft survival without irradiation conditioning of the recipient. Experimental and Clinical Endocrinology. (103), 129-32, 1995
6. Brendel MD, Eckhard M, Brandhorst D, Brandhorst H, Bretzel RG: Clinical islet transplantation after allogeneic orthotopic liver (IAL) transplantation. Transplantation Proceedings 30(2): 309-11, 1998
7. Ju Q, Edelstein D, Brendel MD, Brandhorst D, Brandhorst H, Bretzel RG, Brownlee M: Transduction of non-dividing adult human pancreatic beta-cells by an integrating lentiviral vector, Diabetologia 41: 736-739, 1998
8. Bretzel RG, Brandhorst D, Brandhorst H, Eckhard M, Ernst W, Friemann S, Rau W, Weimar B, Rauber K, Hering BJ, Brendel MD: Improved survival of intraportal pancreatic islet cells allografts in patients with type-1 diabetes mellitus by refined peritransplant managment. Journal of Molecular Medicine, 77: 140-3, 1999
9. Brendel MD, Hering BH, Schultz AO, Bretzel RG: 9. Annual Newsletter of the International Islet Transplant Registry (ITR), Volume 1, Juni 2001
10. Luzi L, Perseghin G, Brendel MD, Terruzzi I, Battezzati A, Eckhard M, Brandhorst H, Brandhorst D, Friemann S, Socci C, DiCarlo V, Sereni LP, Benedini S, Secchi A, Pozza G, Bretzel RG: Metabolic effects of restoring partial beta-cell function in type-1 diabetic patients. Diabetes 50: 277-82, 2001
11. Brendel MD, Hering BJ, Schultz AO, Bretzel RG: 9. Annual Newsletter of the International Islet Transplant Registry (ITR), Volume 1, Juni 2001
12. Bennet W, Bjorkland A, Sundberg B, Brandhorst D, Brendel MD, Richards A, White DJ, Nilsson B, Groth CG, Korsgren O: Expression of complement regulatory proteins on islets of Langerhans: a comparison between human islets and islets isolated from normal and hDAF transgenic pigs. Transplantation 72(2):312-9, 2001
13. Eckhard M, Brandhorst D, Eich T, Jahr H, Bretzel RG, Brendel MD: The role of current product release criteria for identification of human islet preparations suitable for clinical transplantation. Transplantation Proceedings 34(5):1922, 2002

Reviews (ausgewählt):

1. Brendel MD and Ricordi C: Cellular transplantation and gene therapy. Transplantation Reviews 8(3), 127-32, 1994
2. Brendel MD, Eckhard M, Bretzel RG: Aktueller Stand der Inselzelltransplantation. TransplantLinc 3(1): 78-85, 2001

Buchbeiträge (ausgewählt):

1. Brendel MD, Schachner RD, Digon BJ, Mintz DH: Methods in islet transplantation: In: Methods in Cell Transplantation, C. Ricordi (ed.), R.G. Landes, 547-562, 1995
2. Brendel MD, Eckhard M, Brandhorst D, Brandhorst H, Bretzel RG: HTK storage for pancreatic grafts prior to human islet isolation and clinical islet transplantation. In: Organ preservation with HTK and UW solution – update on the clinical use and experimental studies. U. Hesse (ed.), 180-189, Pabst Science Publisher, Lengerich, ISBN 3-933151-78-3, 1999
3. Brendel MD, Bretzel RG: Pankreas- und Inselabstoßung. In: Vaskuläre Medizin, P. Nawroth und H.G. Lasch(Eds.), 471-482, Uni-Med Verlag, Bremen, ISBN 3-89599-143-0, 1999 2

Lebenslauf :

Dr. med. Mathias D. Brendel
Geburtsdatum: 25. Dezember 1962 Geburtsort: Frankfurt am Main
Berufsanschrift: Medizinische Klinik und Poliklinik III , Universitätsklinikum er Justus-Liebig-Universität, Rodthohl 6, 35385 Gießen

1981 Abitur am humanistischen Lessing-Gymnasium, Frankfurt am Main
1981 – 1988 Studium der Humanmedizin und Philosophie an der Freien Universität Berlin und der Justus-Liebig-Universität Gießen
1988 3. Staatsexamen und Approbation als Arzt
1990 Dissertation (Summa cum laude) an der Justus-Liebig-Universität Gießen mit der Arbeit „In vitro und in-vivo Untersuchungen isolierter Langerhans’scher Inseln vom Rinderpankreas“
2002 Anerkennung als Facharzt für Innere Medizin und im Schwerpunkt Endokrinologie

Berufstätigkeit:
1988-1989 Wissenschaftlicher Mitarbeiter im Morphologischen Labor der Medizinischen Klinik und Poliklinik III der Justus-Liebig-Universität
1988-1990 Assistenzarzt an vorgenannter Klinik (Leiter: Prof. Dr. med. K. Federlin)
1991-1992 Stipendiat der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) am Diabetes Research Institute, University of Miami Medical School, U.S.A (Leiter: Prof. Dr. D. Mintz)
1993-1994 Senior Research Associate am vorgenannten Institut (Leiter: Prof. Dr. C. Ricordi)
1995-2002 Assistenzarzt an der Medizinischen Klinik und Poliklinik III der Justus-Liebig-Universität Gießen
seit 1996 Koordinator, Experimentelle und Klinische Inseltransplantation Koordinator, International Islet Transplant Registry (ITR)
seit 2003 Klinischer Oberarzt an der vorgenannten Klinik

Forschungspreise:
1989 Silvia-King-Preis der Deutschen Diabetes Gesellschaft
1992 Phi-Beta-Delta Forschungspreis der University of Miami Medical School
1997 Förderpreis der Deutschen Diabetes Gesellschaft
1999 Innovationspreis der Stiftung Inseltransplantation