Stabilisierungsmittel in Insulin

Im Jahr 2000 veröffentlichte Professor Ernst Chantelau (Universitätsklinik, Düsseldorf) in "Diabetes and Metabolism" (2000, 26, 304-306) einen Artikel über das Insulin-Präparat H-Troninâ (Hoechst Marion Roussel, Frankfurt), dem zur Stabilisierung Polyethylen-Polyropylenglycol (Genapolâ) zugesetzt wird^1,2.

Der Fall

In dem Artikel beschreibt Chantelau den Fall einer 41jährigen Patientin, bei der 1982 Typ1-Diabetes diagnostiziert wurde. 1984 wurde bei einer Ultraschall- und Blutuntersuchung eine sehr leichte Autoimmun-Thyreoditis (= Schilddrüsenentzündung) festgestellt, die aber nicht behandelt werden musste. Als Indikator dafür gilt unter anderem die Bestimmung der Thyreoidea-stimulierenden (= die Schilddrüse anregenden) Hormone (TSH).
Einige Jahre später erhielt die Patientin eine Insulinpumpe H-Tronâ der Firma Disetronic (Sulzbach). Darin verwendete sie vorgefüllte Ampullen mit Genapolâ-haltigem H-Troninâ U100.

Zwischen 1996 und 1999 nahm sie an einer Versuchsreihe teil, bei der sie für mehrere Monate auf das Insulin-Präparat Huminsulinâ Normal U100 (Lilly, Deutschland GmbH, Bad Homburg), dem kein Genapolâ zugesetzt ist, wechselte und anschliessend wieder zu H-Troninâ U100 zurückkehrte.

In dieser Zeit wurden unter anderem Schwankungen bei TSH festgestellt, die sich zeitlich den Wechseln von einem Insulin-Präparat auf ein anderes zuordnen lassen. So stieg TSH jeweils ca. 5 Monate nach Wechsel auf das Insulin mit Genapolâ, während TSH innerhalb von 9 Monaten nach Wechsel auf das Insulin ohne Genapolâ auf den ursprünglichen Wert sank.

Diese Beobachtungen waren auch in anderen Fällen möglich. Bereits vor Jahren wurden nachteilige Effekte festgestellt, wenn Genapolâ-haltiges Insulin direkt in die Bauchhöhle appliziert wurde^3-7. Schon 1996 wurde sowohl die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) als auch Hoechst Marion Roussel angewiesen, eine dementsprechende Warnung herauszugeben. Leider wurde bisher weder von der DDG noch von Hoechst Marion Roussel gehandelt. Auch die Patienten-Information zu H-Troninâ (inzwischen Insuman Infusatâ) wurde nicht mit einem entsprechenden Hinweis versehen.

Die Stellungnahme

Hoechst Marion Roussel - mittlerweile Aventis - veröffentlichte im Arzneitelegramm 11/2000 eine Stellungnahme zu der oben genannten Fallbeschreibung. Darin stellte Aventis fest, dass nach einer Studie aus dem Jahre 1990⁸ bei 10,7% der insulinpflichtigen Diabetiker ein erhöhtes Risiko für weitere Autoimmun-Erkrankungen, besonders auch der Schilddrüse, besteht. Daher sei es wahrscheinlich, dass auch Pumpenpatienten von diesem Risiko betroffen sind.

es sich bei der angegebenen Fallbeschreibung um einen Einzelfall handle.
kein weiterer Fall dokumentiert sei.
man selbst dann nicht von einem "klinisch relevanten Sachverhalt" ausgehen können, wenn man einen Zusammenhang zwischen H-Tronin und derm TSH-Anstieg annehmen würde.
nur für H-Tronin ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis in klinischen Tests ermittelt wurde, für andere Insuline aber keine derartigen Daten vorliegen

In diesem Zusammenhang erwähnt Aventis, dass eben keine bestätigten Daten darüber vorliegen, ob beispielsweise andere Insuline "auf Dauer den spezifischen Bedingungen der Pumpentherapie mit hohen Anforderungen an die physikalische Stabilität und Adhäsionsneutralität in Kathetersystemen genügen". Unter anderem deswegen werde schliesslich Genapolâ dem H-Troninâ beigefügt⁹.
(Interessierte können sich die gesamte Stellungnahme durchlesen)

Weitere Stellungnahmen

Im Rahmen der Recherche zu diesem Bericht wurde auch anderen Firmen die Möglichkeit zur Stellungnahme gegeben. Hier die wichtigsten Antworten:

Dr. G. Use, Aventis Pharma Deutschland GmbH

erklärte, dass die Gründe für das Stabilisierungskonzept für Pumpeninsuline "in der speziellen mechanischen und thermischen Beanspruchung des Insulins in solchen Systemen, sowie im Kontakt mit unterschiedlichen Materialien (Glas, Kunststoffe, Gummi etc.), die durch die Oberflächenkräfte destabilisierend auf Insulin wirken".
Gleichzeitig betonte er, dass "das generelle Problem von Autoimmunerkrankungen und endokrinen Erkrankungen bei Typ 1 Diabetikern häufig verkannt wird". Um diese Aussage zu belegen, übersandte er einige medizinische Abhandlungen sowie die oben bereits erwähnte Stellungnahme.

Insulinpumpentherapie (Insulinauswahl), Austenat, Stahl et al.
Diabetes mellitus (bei verschiedenen endokrinologischen Erkrankungen), Berger et al.
Diabetes mellitus (bei anderen endokrinen Erkrankungen), Mehnert, Standl et al.

Dr. Paul, Novo Nordisk

wurde weitergeleitet, antwortete bisher nicht

?, Lilly Deutschland GmbH

antwortete bisher nicht

Dr. Alexander Seibold, Disetronic GmbH

betonte, dass Disetronic keine Arzneimittel herstelle oder vertreibe. Er übersandte mir freundlicherweise die oben angegebene Stellungnahme der Firma Aventis als Anlage und verwies mich für weiteren Auskünfte an eben diese Firma.

Christian Look, MiniMed GmbH

erklärte, dass in den Insulinpumpen der Firma MiniMed verschiedene Insuline verwendet werden können, die Patienten also nicht auf H-Tronin angewiesen sind. Er versprach aber, sich über das Thema zu informieren und seine Erkenntnisse mitzuteilen.

Zusammenfassung

bei 10,7% der insulinpflichtigen Diabetiker ein erhöhtes Risiko für weitere Autoimmun-Erkrankungen, besonders auch der Schilddrüse, besteht.
H-Troninâ zur Stabilisierung Genapolâ enthält.
bei Verwendung von Genapolâ-haltigem Insulin in einigen Fällen bei einer bereits bestehenden Autoimmun-Schilddrüsenentzündung eine Erhöhung bei TSH nachgewiesen wurde, die nach dem Wechsel auf ein Genapolâ-freies Insulin-Präparat wieder verschwand.
trotz der bekannten Probleme im Zusammenhang mit Genapolâ weder von der DDG noch von Aventis dementsprechende Informationen herausgegeben wurden bzw. werden.

Literatur-Hinweise

¹ Grau U: Chemical stability of insulin in a delivery system environment (Diabetologia 1985, 28, 458-463)
² Hoechst Aktiengesellschaft: Scientific Monograph H-Tronin (April 1987)
³ Jeandidier N, Boivin S, Sapin R, Rosart-Ortega F, Uring-Lambert B, Reville P, Pinget M: Immunogenicity of intraperitoneal insulin infusion using programmable implantable devices (Diabetologia 1995, 38, 577-584)
⁴ Delatte E, Steibel J, Sapin R, Karsten V, Belcourt A, Pinget M, Jeandidier N: Causes for the high antigenicity of Hoechst 21 PH insulin when delivered intraperitoneally by implantable pumps, Abstract (Diabetologia 1998, 41, Suppl.1, A 45)
⁵ Lassmann-Vague V, SanMarco M, LeJeune PJ, Alessis C, Vague P, Belicar P: Autoimmunity and intraperitoneal insulin treatment by programmable pumps, Lack of relationship, Letter (Diabetes Care, 1998, 21, 2043-2044)
⁶ Charles A: Respnse to Lassmann-Vague et al.: Autoimmunity and intraperitoneal insulin (Diabetes Care, 1998, 21, 2043-2044)
⁷ Betterle C, Zanette F, Pedini B, Presotto F, Rapp LB, Mociotti CM, Rigon F: Clinical and subclinical organ-specific autoimmune manifestations in type-1(insulin-dependent) diabetic patiens and their first degree relatives (Diabetologia, 1984, 26, 431-436)
⁸ Burek et al.: Autoimmunity (1990, 157-167)
⁹ Walter H M et al., Stabilized human insulin prevents catheter occlusion during continuous subcutaneous insulin infusion (Diabetes Research 1990, 13, 75-77)

ET, April 2001